FRONT PAGES: Treatment For Glioblastoma May Be Possible By Targeting Tumor Blood Vessel Growth

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Newswise — TMEM 230, is a novel protein regulator of tumor vascularization. It has potential to be used as an anti-tumor treatment in hard-to-treat cancers like glioblastoma.

TMEM230 increases tissue vascularization by 3 mechanisms: inducing tumor cell migration and intussusceptive remodeling of existing blood vessels; promoting secretion of proangiogenic factors; favoring tumor cells generating microchannels, a process described as vascular mimicry. These findings give insight into why antiangiogenic treatments are often ineffective for certain types of highly vascularized cancers,” says Dr. Cinzia Ccola, a lead author at the Institute of Biomedical Technologies of Consiglio Nazionale delle Ricerche in Milan, Italy. The paper was created by collaboration between researchers from Italy and the United States. It is co-authored by Dr. Valerio Magaghi, Dr. Edoardo Abseni and Dr. Ileana Zuccchi.

The TMEM 230 gene was initially identified as regulating normal blood vessel production in early development by Dr. Paride Pellucchi, Institute of Biomedical Technologies of ITB-CNR. Particular clinical interest is the fact that TMEM 230 functions independent of canonical angiogenic signals, as first determined in zebrafish models by Prof. Franco Cotelli, University of Milan, and Prof. Gianfranco Belipanni, Sbarro Institute for Research and Molecular Medicine Temple University. This new study expands on previous findings and explores TMEM 230 therapeutically where anti-angiogenic therapies have failed.

Normal blood vessel homeostasis, blood vessel formation during early development and normal wound healing are determined by the precise levels of TMEM 230 An abnormally high level of TMEM can lead to cells developing aggressive tumor characteristics. This is due to a tumor angiogenic switching that could lead to metastasis. The ITB-CNR’s Dr. Edoardo Abeni performed gene expression analyses on patient-derived glial tumours to confirm the identified cell function.

Dr. Valerio Magaghi, a professor at the University of Milan, Italy’s Department of Pharmacological and Biomedical Sciences, stated that our data support that TMEM 230. regulates the progression of low-grade glioma to high-grade glioblastoma.

An animal model system is being used to identify the diverse roles that the TMEM 230 has. It was developed by Dr. Daniela Marazziti, from the Institute of Biochemistry and Cell Biology of the CNR in Monterotondo.

“We believe TMEM 230 can be used in clinical therapy in vascular disease as well as regenerative medicine.” The clinician collaborating authors, Dr. Daniela Mazzaccaro, Prof. Giovanni Nano of IRCCS Policlinico of San Donato and Dr. Martin Gotte of the Klinik fur Frauenheilkunde und Geburtshilfe and Dr. Mira Palizban of Universitatsklinikum Munster .

Dr. James Kehler, SVP for Translational Research at Mirimus Inc., Brooklyn believes that TMEM 230 has all of the properties of a master regulator of normal and diseased blood vessel development. Ileana Zucchi of the ITB–CNR emphasizes that glioblastoma, which is the most severe brain tumor, is also the most dangerous. Because abnormal blood vessels make it difficult to direct therapeutic agents at tumor cells, TMEM 230 is an attractive therapeutic target. It is important to identify novel native targets for the effective treatment of highly vascularized tumors like GBM. Inhibition of endogenous gene expression may prove less toxic than small-molecule or antibody-based therapies and therefore less likely to cause drug resistance.

The funding for the research was provided in part by the “Progetto di Eccellenza”, which was given by the Ministry of Research, to Dr. Valerio Magaghi, and by CNRMIUR Flag Projects Epigen & Interomics to Drs. Ileana Zucchi, Rolland Reinbold.

Professor Antonio Giordano MD PhD, President, Sbarro Institute for Research and Molecular Medicine highlights the importance collaborations between USA and Germany in order to discover new molecular targets for understanding mechanisms of aggressive cancers. Dr. Gianluca de Bellis, Director of ITB CNR, Milan Italy, emphasizes that the ITB CNR, Milan Italy, has a primary goal to promote international collaborations in biotechnology and clinical medicine.

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Un nuovo gene modulatore dell’angiogenesi tumorale, TMEM230, e stato recentemente caratterizzato come un regolatore nello sviluppo e nella vascolarizzazione del tumore, e pertanto un potenziale bersaglio per la terapia antitumorale in tumori difficili da trattare come il glioblastoma. TMEM230 aumenta la vascolarizzazione dei tessuti attraverso 3 meccanismi: induce la migrazione delle cellule tumorali e il rimodellamento intussuscettivo dei vasi sanguigni esistenti; promuove la secrezione di fattori pro-angiogenici; favorisce la formazione da parte delle cellule tumorali di micro canali, un processo descritto come mimetismo vascolare.

“Questi risultati forniscono informazioni sul motivo per cui le terapie anti-angiogeniche sono spesso inefficaci in alcuni tipi di tumori altamente vascolarizzati”, spiega l’autore principale, la Dr. Cinzia Cocola, dell’Istituto di Tecnologie Biomediche del Consiglio Nazionale delle Ricerche (ITB-CNR) di Milano.

Lo studio guidato dai ricercatori Cinzia Cocola, Valerio Magnaghi, Edoardo Abeni e Ileana Zucchi e il risultato di una collaborazione tra Italia, Germania e Stati Uniti.

Il gene e stato inizialmente identificato regolare la formazione dei vasi sanguigni nelle prime fasi dello sviluppo dal Dr. Paride Pelucchi dell’ITB-CNR di Milano.

Di particolare interesse clinico e che TMEM230 funziona indipendentemente dalle vie di segnalazione angiogenica canonica, come inizialmente dimostrato in modelli di Zebrafish, in collaborazione con il Prof. Franco Cotelli dell’Universita di Milano e il Prof. Gianfranco Bellipanni dello Sbarro Institute, for Research and Molecular Medicine Temple University di Philadelphia.

Questo ultimo studio suggerisce che TMEM230 potrebbe essere un bersaglio terapeutico per trattamenti anti-angiogenici in quei casi in cui le terapie standard hanno fallito. Precisi livelli di TMEM230 determinano la normale omeostasi dei vasi sanguigni e la loro formazione nelle prime fasi dello sviluppo o nella guarigione delle ferite.

Livelli di espressione aberrantemente elevati di TMEM230 portano le cellule tumorali a sviluppare proprieta aggressive associate a un interruttore angiogenico del tumore che puo favorire la formazione di metastasi.

La funzione cellulare identificata e supportata da analisi di espressione genica di tumori gliali derivati da pazienti, eseguite dal Dr. Edoardo Abeni dell’ITB-CNR. Il Dr. Valerio Magnaghi del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomediche dell’Universita degli Studi di Milano, che studia le cellule gliali, afferma che i nostri dati supportano che la progressione da glioma di basso grado a glioblastoma e regolata in parte da TMEM230.

Approfondimenti sui diversi ruoli di TMEM230 in vari tipi cellulari sono in fase di studio in modelli animali nel laboratorio della Dr. Daniela Marazziti, dell’Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare del CNR di Monterotondo, Roma.

“Riteniamo che TMEM230 abbia applicazioni terapeutiche cliniche sia nelle malattie vascolari che nella medicina rigenerativa”, affermano gli autori e collaboratori clinici che lavorano in Italia e Germania, la Dr. Daniela Mazzaccaro e il Prof. Giovanni Nano dell’Unita Operativa di Chirurgia Vascolare presso l’IRCCS Policlinico di San Donato, e il Dr. Martin Gotte e la Dr. Mira Palizban della Clinica di Ginecologia e Ostetricia, dell’Ospedale Universitario di Munster.

Il Dr. James Kehler, Vicepresidente dell’Istituto di Ricerca Translazionale Mirimus a Brooklyn, NY, USA, ritiene che TMEM230 abbia tutte le proprieta di un regolatore principale nello sviluppo dei vasi sanguigni normali e patologici. La Dr. Ileana Zucchi (ITB-CNR) sottolinea che il glioblastoma e un tumore cerebrale molto aggressivo e poiche vasi sanguigni anomali contribuiscono alla mancata efficacia nel dirigere agenti terapeutici verso le cellule tumorali, TMEM230 e quindi un bersaglio terapeutico attraente. L’identificazione di nuovi bersagli endogeni rimane un obiettivo importante per un trattamento efficace di tumori altamente vascolarizzati come il GBM, poiche l’inibizione dell’espressione genica di fattori endogeni puo essere meno tossica e con meno probabilita di indurre farmaco resistenza rispetto alle terapie a base di molecole esogene o anticorpi.

La ricerca e stata finanziata dal “Progetto di Eccellenza” del Ministero della Ricerca al Dr. Valerio Magnaghi e dai Progetti Bandiera CNR-MIUR Epigen e Interomics ai Dr. Ileana Zucchi e Rolland Reinbold.

Il Professor Antonio Giordano MD, PhD, Presidente dell’Istituto Sbarro, Istituto per la Ricerca e la Medicina Molecolare, sottolinea l’importanza delle collaborazioni tra USA, Italia e Germania per identificare nuovi potenziali bersagli molecolari per la comprensione dei meccanismi che portano alla generazione di tumori molto aggressivi. Il direttore dell’ITB-CNR, Dr. Gianluca De Bellis sottolinea che uno degli obiettivi principali dell’ITB e quello di favorire le collaborazioni internazionali nel campo della medicina clinica e delle biotecnologie.

”Frontiers” e una delle riviste scientifiche open access tra le piu importanti e piu citate al mondo. L’accesso online ai risultati e ai dati della ricerca e aperto, gratuito e personalizzato per aiutare a risolvere le sfide critiche che dobbiamo affrontare come umanita. Tutte le riviste sono guidate e sottoposte a revisione paritaria da comitati editoriali di oltre 100. 000 ricercatori di alto livello in piu di 900 discipline accademiche. Per ulteriori informazioni, visitare il sito https://www.frontiersin.org/. ”

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